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  為規(guī)范獸藥注冊(cè)評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)一評(píng)審尺度，我中心起草了《獸用化學(xué)藥品藥理毒理及臨床研究資料技術(shù)評(píng)審要求（征求意見(jiàn)稿）》的相關(guān)文件（見(jiàn)附件），現(xiàn)公開(kāi)征求社會(huì)各方意見(jiàn)。如有意見(jiàn)建議，請(qǐng)于2017年12月25日前以傳真或電子郵件形式反饋至農(nóng)業(yè)部獸藥評(píng)審中心化藥評(píng)審處。
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  農(nóng)業(yè)部獸藥評(píng)審中心
  2017年12月5日

  附件

獸用化學(xué)藥品藥理毒理臨床研究資料技術(shù)評(píng)審要求（征求意見(jiàn)稿）

  一、藥理毒理研究資料綜述
  新獸藥研究過(guò)程中整個(gè)有關(guān)藥理毒理研究工作及結(jié)果的總結(jié)、分析和自我評(píng)價(jià)。內(nèi)容應(yīng)包括主要藥效學(xué)試驗(yàn)、安全藥理學(xué)研究、微生物敏感性試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、急性毒性試驗(yàn)、亞慢性毒性試驗(yàn)、致突變?cè)囼?yàn)、生殖毒性試驗(yàn)、慢性毒性試驗(yàn)、過(guò)敏性、溶血性、局部刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)，對(duì)藥理、毒理研究部分資料或文獻(xiàn)資料的摘要性總結(jié)。語(yǔ)言應(yīng)簡(jiǎn)潔、提煉、表述完整，具有高度概括性。撰寫(xiě)該部分內(nèi)容，應(yīng)緊緊圍繞藥物的功效以及使用的安全性兩個(gè)方面。一般要求是簡(jiǎn)明扼要，只展示研究的結(jié)果，不摻雜文獻(xiàn)或其他來(lái)源的數(shù)據(jù)。
  具體要求：
  （一）總結(jié)藥物活性物質(zhì)的簡(jiǎn)要信息。
  （二）藥效動(dòng)力學(xué)研究資料綜述：簡(jiǎn)述API主要藥效學(xué)、次級(jí)藥效學(xué)、藥物作用機(jī)制、代謝物藥效學(xué)等方面的研究結(jié)果，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行綜合分析與評(píng)價(jià)。
  （三）藥代動(dòng)力學(xué)研究資料綜述：總結(jié)藥物的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程，藥物吸收的速度和程度、吸收是否受食物影響、血漿蛋白結(jié)合率、生物利用度、表觀分布容積、代謝過(guò)程、對(duì)肝藥酶的影響、是否存在肝腸循環(huán)、排泄途徑、藥物半衰期等。藥物吸收和代謝與劑量的關(guān)系，成線性關(guān)系的范圍等。靶動(dòng)物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)與嚙齒類和非嚙齒類的差異。將試驗(yàn)結(jié)果與相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行比較，并應(yīng)關(guān)注各項(xiàng)研究結(jié)果之間的相互關(guān)聯(lián)性。
  （四）毒理學(xué)研究資料綜述：包括單次給藥毒性、重復(fù)給藥毒性、靶動(dòng)物耐受性及安全性、生殖毒性、基因毒性、致癌性、免疫毒性、過(guò)敏性、溶血性、局部刺激性等。對(duì)藥物毒理進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，包括闡明靶器官的毒性反應(yīng)性質(zhì)、劑量依賴性、毒性與藥物暴露的關(guān)系以及毒性的可逆性，有無(wú)解救劑、對(duì)特殊動(dòng)物群體（如牧羊犬、未形成芻胃的乳牛、懷孕動(dòng)物、心肝腎功能不全動(dòng)物等）的毒性等。
  （五）使用者安全：消費(fèi)者安全：用于食品動(dòng)物的藥物給出NOAEL、ADI、MRL及休藥期的相關(guān)信息。使用者安全：藥物有無(wú)揮發(fā)性，藥物有無(wú)皮膚黏膜刺激性；寵物用藥要闡明兒童和孕婦是否可以接觸用藥后的寵物。萬(wàn)一誤操作或/及接觸后（如誤注射、兒童舔舐寵物皮毛等）的補(bǔ)救措施及解救措施。生產(chǎn)者安全：揮發(fā)性、刺激性、粉塵顆粒、有機(jī)溶劑等。給出注意事項(xiàng)。
  （六）環(huán)境安全：群體給藥的獸藥及水產(chǎn)用藥尤其要重視環(huán)境安全。闡明獸藥在靶動(dòng)物體內(nèi)的代謝和排泄情況，研究暴露于環(huán)境中的獸藥及/或代謝物的各種降解途徑，對(duì)環(huán)境潛在的影響，并提出為減少這種影響而需要采取的必要預(yù)防措施。同時(shí)還需要提供盛裝藥物的容器、未使用完的藥物或廢棄物對(duì)環(huán)境、水生生物、植物和其它非靶動(dòng)物的影響和有效的處理方法。用藥寵物是否可以進(jìn)入池塘游泳等。
  二、主要藥效學(xué)研究資料及文獻(xiàn)資料
  主要藥效學(xué)研究藥物對(duì)機(jī)體的作用規(guī)律（劑量-效應(yīng)關(guān)系和時(shí)間-效應(yīng)關(guān)系），闡明藥物防治疾病的機(jī)制。應(yīng)對(duì)藥物的作用方式（是局部作用還是全身作用，是直接作用還是間接作用等）、藥物的治療作用與不良作用、藥物的作用機(jī)制等進(jìn)行闡述。包括體內(nèi)、體外藥效學(xué)試驗(yàn)，機(jī)理的研究情況。應(yīng)重點(diǎn)評(píng)價(jià)所申報(bào)產(chǎn)品適應(yīng)癥現(xiàn)有的藥理模型，每種藥理模型評(píng)價(jià)的關(guān)鍵指標(biāo)和可評(píng)價(jià)價(jià)值，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法等。
  遵循原則：獸藥無(wú)相關(guān)指導(dǎo)原則，可參考VICH、EMA等及人藥的相關(guān)指導(dǎo)原則。如《動(dòng)物模型-動(dòng)物效應(yīng)下考察藥效的基本要素》等。
  具體要求：
  （一）主要藥效學(xué)研究及機(jī)制研究
  先前同類藥物采用哪些藥理模型進(jìn)行研究，成熟或公認(rèn)的藥效學(xué)模型有哪些，申報(bào)產(chǎn)品所采用的藥效學(xué)模型是否可以反映藥物作用機(jī)制或疾病病理學(xué)。

    表1   動(dòng)物模型的基本數(shù)據(jù)要素表

注：CBRN指相當(dāng)明確的（化學(xué)的、生物的、放射的、核的）物質(zhì)。

簡(jiǎn)述和評(píng)價(jià)使用的動(dòng)物模型、試驗(yàn)方法、給藥途徑、給藥劑量、次數(shù)等。

   評(píng)述主要指標(biāo)的研究結(jié)果和可能提示的臨床意義，項(xiàng)目包括：藥物的起效時(shí)間和持續(xù)時(shí)間、活性強(qiáng)度，量效關(guān)系，有效劑量（IC50或EC50）等；主要藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果是否能夠充分支持所擬定的臨床適應(yīng)證以及提供的作用機(jī)理研究資料是否對(duì)下結(jié)論可作出科學(xué)合理的評(píng)價(jià)。體外實(shí)驗(yàn)所用的藥物劑量在體內(nèi)是否可以達(dá)到此藥物水平。

（二）微生物敏感性試驗(yàn)

由于抗菌藥和抗寄生蟲(chóng)藥在獸藥中的重要地位，將微生物敏感性試驗(yàn)單獨(dú)列于農(nóng)業(yè)部公告第442號(hào)的注冊(cè)資料項(xiàng)目的第20項(xiàng)。

應(yīng)考察受試物對(duì)常見(jiàn)臨床分離菌株和致病菌標(biāo)準(zhǔn)株的微生物敏感性試驗(yàn)資料，考察受試藥品的耐藥情況，對(duì)臨床有效性提供數(shù)據(jù)支持。臨床分離株采樣應(yīng)有地區(qū)代表性和數(shù)量代表性，至少每個(gè)區(qū)域應(yīng)有50株臨床分離株，并將臨床分離株的敏感性和標(biāo)準(zhǔn)株的敏感性進(jìn)行對(duì)比，以便考察和指導(dǎo)臨床用藥狀況。

（1）藥物敏感性試驗(yàn)現(xiàn)在常用的標(biāo)準(zhǔn)方法是美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(Clinical and Laboratory Standards Institute，NCCLS)出版的《PerformanceStandards for Antimicrobial Disk and Dilution Susceptibility Tests for BaterialIsolated from Animals 》和《Performance Standards forAntimicrobial Disk and Dilution Susceptibility Testing》，該書(shū)介紹了藥敏實(shí)驗(yàn)瓊脂稀釋法和肉湯稀釋法的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及判定標(biāo)準(zhǔn)。

（2）應(yīng)根據(jù)藥物的敏感性實(shí)驗(yàn)確定藥物對(duì)各類細(xì)菌的最小抑菌濃度（MIC50、MIC90），所測(cè)定試驗(yàn)菌株應(yīng)有地區(qū)和數(shù)量的代表性。

（3）對(duì)于復(fù)方抗菌藥物，應(yīng)按棋盤法設(shè)計(jì)，一般采用微量肉湯稀釋法測(cè)定不同抗菌藥物濃度組合的抗菌效應(yīng)，計(jì)算抗菌指數(shù)FIC（FIC=A藥聯(lián)合時(shí)的MIC/A藥單測(cè)時(shí)的MIC+B藥聯(lián)合時(shí)的MIC/B藥單測(cè)時(shí)的MIC），從而判定抗菌藥物的聯(lián)合效應(yīng)，F(xiàn)IC≤0.5為協(xié)同作用，0.5≤FIC≤1為相加作用，1≤FIC≤2為無(wú)關(guān)作用，F(xiàn)IC＞2為拮抗作用。對(duì)于復(fù)方抗菌藥物的設(shè)計(jì)，原則上應(yīng)要求有協(xié)同作用。

抗寄生蟲(chóng)藥同樣要考察藥物的抗寄生蟲(chóng)譜，藥物對(duì)寄生蟲(chóng)的敏感性和耐藥性情況。

三、臨床前試驗(yàn)研究

（一）基本要求

1．單次給藥毒性研究

《獸藥進(jìn)行毒性指導(dǎo)原則》只有改進(jìn)寇氏法一種方法，而單次給藥毒性試驗(yàn)可根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)、同類化合物情況、適應(yīng)癥等采用其他試驗(yàn)方法（如近似致死量法、最大給藥量法、最大耐受量法、固定劑量法、上下法（序貫法）、累積劑量法（金字塔法）、半數(shù)致死量法等），設(shè)計(jì)適宜的試驗(yàn)方案，并結(jié)合其他藥理毒理研究信息對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行全面的評(píng)價(jià)。

了解實(shí)驗(yàn)動(dòng)物一次性或24h內(nèi)多次給予受試物后在短時(shí)間內(nèi)所表現(xiàn)的毒性反應(yīng)和毒性參數(shù)，單次給藥毒性試驗(yàn)不一定非得給出半數(shù)致死劑量（LD50）值，但LD50是后期毒性試驗(yàn)劑量設(shè)計(jì)的參考依據(jù)。

具體要求：受試物應(yīng)采用工藝相對(duì)穩(wěn)定、純度和雜質(zhì)含量能反映臨床試驗(yàn)擬用樣品和/或上市樣品質(zhì)量和安全性的樣品；從充分暴露受試物毒性的角度考慮，至少兩種哺乳動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)，一般應(yīng)選用一種嚙齒類動(dòng)物和一種非嚙齒類動(dòng)物；雌雄各半，如果使用單一性別應(yīng)給出理由；動(dòng)物數(shù)應(yīng)符合試驗(yàn)方法及結(jié)果分析評(píng)價(jià)的需要；給藥途徑應(yīng)至少包括臨床擬用途徑。

評(píng)述毒性癥狀的表現(xiàn)，如動(dòng)物毒性反應(yīng)性質(zhì)、嚴(yán)重程度、可恢復(fù)性以及安全范圍、每種反應(yīng)的劑量-反應(yīng)關(guān)系和時(shí)間-反應(yīng)關(guān)系等。根據(jù)毒性可能涉及的部位，綜合有參考意義的指標(biāo)如體重、食物消耗、血液和生化指標(biāo)、大體解剖和組織病理學(xué)檢查的結(jié)果等，初步判斷毒性靶器官。如有改變應(yīng)詳述，判斷所出現(xiàn)的反應(yīng)與藥物的相關(guān)性。對(duì)試驗(yàn)的結(jié)論作出評(píng)價(jià)。

急性毒性的充分信息也可從其他來(lái)源獲得，需要說(shuō)明的是，這些信息應(yīng)是從執(zhí)行《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）的試驗(yàn)中獲得。

2.重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)

試驗(yàn)原則：試驗(yàn)期限應(yīng)與擬開(kāi)展的臨床試驗(yàn)期限和上市要求相匹配；通過(guò)較短試驗(yàn)期限的毒性試驗(yàn)獲得的信息，可以為較長(zhǎng)試驗(yàn)期限的毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供給藥劑量、給藥頻率、觀察指標(biāo)等方面的參考；同時(shí)，臨床試驗(yàn)中獲得的信息有助于設(shè)計(jì)較長(zhǎng)試驗(yàn)期限的動(dòng)物毒性試驗(yàn)方案，降低藥物開(kāi)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。以不同試驗(yàn)期限的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)支持不同用藥期限的臨床試驗(yàn)及上市評(píng)價(jià)時(shí)，重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)內(nèi)容都應(yīng)完整、規(guī)范，結(jié)果分析評(píng)價(jià)強(qiáng)調(diào)客觀性、注重科學(xué)性。

擬試驗(yàn)的臨床適應(yīng)癥如有若干項(xiàng)，應(yīng)按最長(zhǎng)療程的臨床適應(yīng)癥來(lái)確定重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的試驗(yàn)期限。

由于食物暴露是個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，因此食品動(dòng)物用藥，使用期限短至僅用一次，至少應(yīng)提供亞慢性毒性試驗(yàn)（90天喂養(yǎng)試驗(yàn)）數(shù)據(jù)。

表2  支持藥物上市申請(qǐng)的重復(fù)毒性試驗(yàn)試驗(yàn)期限表

具體要求：

受試物應(yīng)采用工藝相對(duì)穩(wěn)定、純度和雜質(zhì)含量能反映臨床試驗(yàn)擬用樣品和/或上市樣品質(zhì)量和安全性的樣品；從充分暴露受試物毒性的角度考慮，至少兩種哺乳動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)，一般應(yīng)選用一種嚙齒類動(dòng)物和一種非嚙齒類動(dòng)物；

表3

注：1僅在非嚙齒類動(dòng)物稱重。2針對(duì)吸入給藥的給藥制劑。

觀測(cè)指標(biāo)全面，包括一般性指標(biāo)(中毒癥狀、體重、飲水量、攝食量)、生理生化指標(biāo)(血液學(xué)及血液生化指標(biāo))、病理學(xué)檢查(臟器指數(shù)、大體剖檢、組織切片)。

3.致突變

配套試驗(yàn)（至少3個(gè)試驗(yàn)）：

Ames試驗(yàn)、小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)、小鼠精子畸形試驗(yàn)、顯性致死試驗(yàn)、染色體畸變分析試驗(yàn)等。

配套試驗(yàn)原則：①既有體外試驗(yàn)又有體內(nèi)試驗(yàn)；②既有體細(xì)胞試驗(yàn)又有生殖細(xì)胞試驗(yàn)；③既有原核生物試驗(yàn)又有真核生物試驗(yàn)。

4.生殖毒性

（1）致畸試驗(yàn)

染毒時(shí)間：致畸易感期（器官形成期）；

劑量設(shè)計(jì)：至少3個(gè)劑量組、1個(gè)陰性對(duì)照組、1個(gè)陽(yáng)性對(duì)照組（如近期有可靠陽(yáng)性結(jié)果可略）；

每組受孕大鼠數(shù)量不少于12只，受孕時(shí)間需準(zhǔn)確辨認(rèn)，且需并把當(dāng)天確認(rèn)的孕鼠及時(shí)隨機(jī)分配至各個(gè)試驗(yàn)組；

黃體數(shù)、著床數(shù)、吸收胎等的準(zhǔn)確辨認(rèn)和統(tǒng)計(jì)；

胎鼠骨骼檢查和內(nèi)臟檢查的標(biāo)本制作和畸形檢查方法。

一代繁殖、二代繁殖、三代繁殖；

（2）繁殖試驗(yàn)

染毒時(shí)間：斷乳后喂含受試藥物飼料三個(gè)月

劑量設(shè)計(jì)：至少3個(gè)劑量組、1個(gè)陰性對(duì)照組；

試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，所有親代（F0、F1代、F2代和F3代，根據(jù)繁殖的代數(shù)確定）雄鼠均應(yīng)對(duì)附睪的精子進(jìn)行檢查，對(duì)精子的活動(dòng)性、形狀及數(shù)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。

每窩仔鼠數(shù)量的標(biāo)準(zhǔn)化（將每窩仔鼠于出生后第4天調(diào)整至相同的數(shù)量，盡量做到每窩內(nèi)雌、雄鼠數(shù)量相等，一般每窩8-10只，不應(yīng)少于8只），原窩中多余的鼠應(yīng)隨機(jī)抽出，而不應(yīng)按體重選擇。

5.致癌性試驗(yàn)

結(jié)合藥物的結(jié)構(gòu)式、長(zhǎng)期毒性、遺傳毒性等結(jié)果，確定是否進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。包括短期致癌試驗(yàn)和長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)

染毒時(shí)間：慢性試驗(yàn)不能少于6個(gè)月，致癌試驗(yàn)小鼠定為18個(gè)月，大鼠定為24個(gè)月；

受試動(dòng)物：每組兩種性別大鼠均不得低于25只；

劑量設(shè)計(jì)：至少3個(gè)劑量組和1個(gè)對(duì)照組；最大劑量應(yīng)引起一些毒性表現(xiàn)，但不引起太多動(dòng)物死亡；最低劑量不能產(chǎn)生任何毒性反應(yīng)；

致癌試驗(yàn)：如受試物致突變?cè)囼?yàn)結(jié)果均為陰性，慢性毒性試驗(yàn)未見(jiàn)生成腫瘤的潛力，且與已知致癌物無(wú)結(jié)構(gòu)關(guān)聯(lián)，可不進(jìn)行致癌試驗(yàn)。

6.安全藥理學(xué)

安全藥理學(xué)是研究受試物在治療范圍或治療范圍以上劑量時(shí)，對(duì)生理功能潛在的不期望出現(xiàn)的不良影響。安全藥理學(xué)研究的目的在于，確定受試物可能關(guān)系到靶動(dòng)物安全性的非期望出現(xiàn)的藥物效應(yīng)；評(píng)價(jià)受試物在毒理學(xué)和／或臨床研究中觀察到的藥物不良反應(yīng)和／或病理生理作用；研究所觀察到的和／或推測(cè)的藥物不良反應(yīng)機(jī)制。

目前按照現(xiàn)有的管理要求，僅要求一類藥的產(chǎn)品提供安全藥理學(xué)研究的試驗(yàn)資料，除一類藥之外的一般可以用文獻(xiàn)資料代替。通過(guò)安全藥理學(xué)研究，考察供試物對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化道系統(tǒng)等的影響，可為臨床研究和安全用藥提供信息，也可為長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)新的適應(yīng)癥提供參考。

簡(jiǎn)述使用的動(dòng)物或動(dòng)物模型、試驗(yàn)方法、給藥途徑、給藥劑量和次數(shù)等。

評(píng)述主要指標(biāo)的研究結(jié)果，應(yīng)側(cè)重安全性方面的評(píng)價(jià)，對(duì)藥效以外的藥理作用應(yīng)詳細(xì)描述。如有可能，可結(jié)合毒理、藥代和其它研究資料，對(duì)臨床研究設(shè)計(jì)中應(yīng)注意的問(wèn)題提出建議。

7．其它試驗(yàn)

根據(jù)不同藥物的安全性要求，對(duì)提供的以下試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)述。

注射劑的安全性試驗(yàn)（靜脈或肌肉等）：過(guò)敏試驗(yàn)、溶血和刺激性試驗(yàn)（此項(xiàng)也可結(jié)合在長(zhǎng)期毒性中評(píng)價(jià)）。

局部給藥的安全性試驗(yàn)（皮膚或黏膜等）：皮膚過(guò)敏試驗(yàn)、刺激性（此項(xiàng)也可結(jié)合在長(zhǎng)期毒性中評(píng)價(jià)）、必要時(shí)光敏試驗(yàn)和局部吸收試驗(yàn)。

（二）評(píng)審要點(diǎn)與結(jié)論

1.試驗(yàn)設(shè)組、每組動(dòng)物數(shù)等試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否符合指導(dǎo)原則要求；

2.試驗(yàn)過(guò)程、試驗(yàn)數(shù)據(jù)與結(jié)果、統(tǒng)計(jì)方法是否合理、可信，結(jié)論是否準(zhǔn)確。

3.評(píng)審結(jié)論：所進(jìn)行的試驗(yàn)研究、數(shù)據(jù)與結(jié)果、結(jié)論是否能得出產(chǎn)品安全性的結(jié)論。

（三）建議不予批準(zhǔn)的情形

對(duì)于未按照指導(dǎo)原則開(kāi)展相關(guān)研究工作，且未做出合理說(shuō)明并提供科學(xué)合理依據(jù)的下列注冊(cè)申請(qǐng)，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將建議不予批準(zhǔn)：

1.未按照要求完成相應(yīng)試驗(yàn)，且未合理說(shuō)明原因的；

2.采用全新或新給藥途徑的輔料，或輔料用量超過(guò)限量，而未提供相關(guān)安全性試驗(yàn)資料的；

3.藥學(xué)研究資料提示有新的雜質(zhì)產(chǎn)生，而未提供相關(guān)安全性試驗(yàn)資料的；

4.普通制劑改特殊制劑，如緩控釋制劑，藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)提示體內(nèi)過(guò)程發(fā)生變化，而未提供相關(guān)安全性試驗(yàn)資料的；

5、因試驗(yàn)設(shè)計(jì)或試驗(yàn)質(zhì)量及技術(shù)控制等問(wèn)題，如試驗(yàn)動(dòng)物不符合要求、試驗(yàn)用藥物濃度低于臨床最高用藥濃度、給藥次數(shù)或給藥體積不合理、申報(bào)多個(gè)濃度規(guī)格產(chǎn)品而僅以低濃度樣品進(jìn)行試驗(yàn)等，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)不可靠，無(wú)法對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)的；

6．不同的安全性試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)不一致的陽(yáng)性結(jié)果，存在安全性隱患的。

四、臨床藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)資料

研究設(shè)計(jì)的合理性、檢測(cè)方法的可行性、統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的可靠性、提供數(shù)據(jù)的完整性。

遵循原則：《獸用化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)指導(dǎo)原則》。

（一）基本要求

簡(jiǎn)述試驗(yàn)設(shè)計(jì)概況、使用的動(dòng)物、樣品收集的方法和時(shí)間、分析方法、藥物標(biāo)記的情況和穩(wěn)定性、給藥途徑和方法、劑量和周期等。在進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)結(jié)合體內(nèi)外藥效試驗(yàn)，推薦合理的給藥方案，必要時(shí)還應(yīng)和已有制劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較，提出本制劑和參比制劑的優(yōu)缺點(diǎn)，以便于合理評(píng)價(jià)藥物。

藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)的主要內(nèi)容包括：

建立活性成分及其主要代謝物的分析方法；對(duì)體液和組織中的化合物濃度進(jìn)行測(cè)定；對(duì)數(shù)據(jù)的處理及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的擬合計(jì)算；對(duì)藥物的分布、代謝及排泄研究；結(jié)合藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果等，制定合理的給藥方案；根據(jù)藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)藥物和制劑進(jìn)行評(píng)價(jià)。

（1）受試動(dòng)物選擇和/或受試動(dòng)物數(shù)量應(yīng)滿足試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)要求；

（2）對(duì)使用對(duì)照藥物的如生物利用度試驗(yàn)等應(yīng)采用隨機(jī)分組，交叉設(shè)計(jì)。如采用平行組設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)說(shuō)明理由并同時(shí)關(guān)注受試動(dòng)物數(shù)量的相應(yīng)變化；采用交叉設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)有足夠的清洗期（一般應(yīng)大于7個(gè)消除半衰期）；

（3）受試制劑處方、工藝生產(chǎn)規(guī)模，應(yīng)能代表大批量生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量；

（6）給藥劑量的選擇應(yīng)有依據(jù)并符合臨床用藥的安全原則；

（7）生物樣本采集時(shí)間點(diǎn)應(yīng)科學(xué)、合理，以真實(shí)反映藥物的體內(nèi)過(guò)程。采樣點(diǎn)：吸收相不少于3個(gè)點(diǎn)，消除相4-6個(gè)點(diǎn)，達(dá)峰濃度附近3個(gè)點(diǎn)。采樣時(shí)間：至少持續(xù)3-5個(gè)消除半衰期或血藥濃度低于Cmax的1/20-1/10。

（8）應(yīng)提供詳細(xì)完整的方法學(xué)研究資料和樣本分析資料（包括20％受試動(dòng)物樣品測(cè)試的色譜圖復(fù)印件和相應(yīng)分析批次的標(biāo)準(zhǔn)曲線和質(zhì)控樣品的色譜圖復(fù)印件）。

（9）速釋、緩釋、控釋制劑應(yīng)當(dāng)同時(shí)提供與普通制劑比較的單次或者多次給藥的靶動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究資料。

（10）藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的基本要求：

藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)包括在樣品檢測(cè)方法建立的過(guò)程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，如精密度、回收率、靈敏度等，還包括藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，如標(biāo)準(zhǔn)曲線、血漿中獸藥的濃度。對(duì)于藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)，應(yīng)提供每頭動(dòng)物血漿組織中的所有采樣點(diǎn)的測(cè)定數(shù)據(jù)及所有動(dòng)物的平均值，不應(yīng)僅提供所有動(dòng)物的平均值。

參數(shù)計(jì)算：用藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算軟件處理每一動(dòng)物的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，獲得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，對(duì)其進(jìn)行分析，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與給藥方案設(shè)計(jì)的討論。對(duì)每頭動(dòng)物藥時(shí)數(shù)據(jù)處理后的的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行列表顯示，并計(jì)算平均值。

（11）藥代動(dòng)力學(xué)典型色譜圖的基本要求：

在樣品檢測(cè)方法研究中，至少應(yīng)提供空白基質(zhì)色譜圖、檢測(cè)限添加濃度的色譜圖、定量限添加濃度的色譜圖等。

在藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)研究中，色譜圖應(yīng)包括對(duì)照溶液色譜圖、空白組織色譜圖、空白添加色譜圖以及動(dòng)物給藥后實(shí)測(cè)樣品色譜圖。對(duì)于空白添加色譜圖可以選用定量限作為的添加濃度。對(duì)于每一張實(shí)測(cè)樣品色譜圖應(yīng)注明該樣品的來(lái)源，即動(dòng)物編號(hào)及采樣的時(shí)間點(diǎn)。在附錄中應(yīng)提供每頭動(dòng)物每個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)的實(shí)測(cè)原始圖譜。

（12）長(zhǎng)效制劑（包括緩釋、控釋制劑）藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)要求；

長(zhǎng)效制劑必須進(jìn)行與比較的單次藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)（必要時(shí)應(yīng)做多次給藥的藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)），以證實(shí)制劑的長(zhǎng)效特征。一般而言，其參比制劑應(yīng)選擇普通制劑或其他已經(jīng)上市的長(zhǎng)效制劑。試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)說(shuō)明長(zhǎng)效制劑在靶動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征，同時(shí)應(yīng)與參比制劑給藥的相應(yīng)藥代動(dòng)力學(xué)的參數(shù)進(jìn)行比較，尤其是T>MIC，觀察它們之間是否存在明顯的差異，特別在吸收和消除或有效血藥濃度維持時(shí)間等方面有否顯著的改變。最后和文獻(xiàn)對(duì)比，確定給藥方案、給藥的依據(jù)。

受試制劑和參比制劑每次給藥的劑量和每日用藥的次數(shù)，則應(yīng)該按照各自臨床用藥的方案來(lái)制訂。

（二）評(píng)審要點(diǎn)與結(jié)論

1.試驗(yàn)設(shè)組、每組生物樣品數(shù)等試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否符合指導(dǎo)原則要求；給藥方式的描述是否具體詳細(xì)，試驗(yàn)動(dòng)物的相關(guān)信息描述是否詳細(xì)。

2.試驗(yàn)過(guò)程、試驗(yàn)數(shù)據(jù)與結(jié)果、統(tǒng)計(jì)方法是否合理、可信，結(jié)論是否準(zhǔn)確。定量范圍是否覆蓋全部待測(cè)濃度，LOQ是否滿足測(cè)定3～5個(gè)消除半衰期時(shí)樣品中的藥物濃度或能檢測(cè)出Cmax的1/10～1/20的藥物濃度。采樣點(diǎn)、采樣時(shí)間是否合理。

3.評(píng)審結(jié)論：所進(jìn)行的試驗(yàn)研究、數(shù)據(jù)與結(jié)果、結(jié)論是否能結(jié)合體內(nèi)外藥效試驗(yàn)，推薦合理的給藥方案。

（三）建議不予批準(zhǔn)的情形

對(duì)于未按照上述原則開(kāi)展相關(guān)研究工作，且未做出合理說(shuō)明并提供科學(xué)合理依據(jù)，存在下列問(wèn)題的注冊(cè)申請(qǐng)，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)：

1.生物樣本檢測(cè)方法學(xué)驗(yàn)證不充分，無(wú)法對(duì)方法的可行性、可靠性進(jìn)行評(píng)價(jià)的；

2.所用分析方法不能滿足生物樣本檢測(cè)要求的。

3.因試驗(yàn)數(shù)據(jù)不完整、不可靠，如定量限（3ng/ml）不在標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍（5-500ng/ml）內(nèi)，提供的血藥濃度實(shí)測(cè)值很多低于定量限值；以及篡改數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)處理方法不正確、統(tǒng)計(jì)分析方法不合理等問(wèn)題致使試驗(yàn)結(jié)果無(wú)法評(píng)價(jià)的；

4.選用房室模型不合適，導(dǎo)致藥動(dòng)學(xué)擬合的部分參數(shù)與實(shí)測(cè)值吻合度差，tmax、Cmax與實(shí)測(cè)值相差太大。

五、靶動(dòng)物安全

臨床性試驗(yàn)等試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)的合理性、監(jiān)測(cè)、診斷與治療方法的可行性、統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的可靠性、提供數(shù)據(jù)的完整性。

（一）基本要求

靶動(dòng)物安全性試驗(yàn)是為了了解受試藥物在靶動(dòng)物中的劑量-反應(yīng)曲線，即從有效作用到毒性作用，甚至致死作用的持續(xù)動(dòng)態(tài)變化過(guò)程；了解靶動(dòng)物對(duì)藥物中毒劑量的臨床反應(yīng)特征等，從而提出受試藥物的不良反應(yīng)、預(yù)防措施和臨床應(yīng)用時(shí)的注意事項(xiàng)等。一般采用健康動(dòng)物為受試動(dòng)物，必要時(shí)，可根據(jù)具體情況進(jìn)行其他試驗(yàn)，例如靶動(dòng)物為犬，可進(jìn)行健康Beale犬安全性試驗(yàn)、柯利犬（MDR-遺傳缺陷）安全性試驗(yàn)，疾病造模后的犬安全性試驗(yàn)等。

1.試驗(yàn)動(dòng)物的來(lái)源、品種，入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。一般應(yīng)包括雌雄兩種動(dòng)物。

2.受試藥物的來(lái)源、批號(hào)等產(chǎn)品信息。

3.給藥方案和周期，給藥方法、給藥劑量、給藥間隔和療程，劑量分組的依據(jù)等。安全性研究范圍設(shè)計(jì)一般在超過(guò)推薦最大療程的給藥期，給予最大推薦劑量(1x)、3倍(3X)和5倍(5x)劑量。最大推薦劑量(1x)是指在建議的產(chǎn)品標(biāo)簽上規(guī)定的最大使用劑量。建議最大劑量用于所使用體重范圍內(nèi)的體重最小動(dòng)物。一般每組處理時(shí)間至少為建議療程的3倍(例如建議每天給藥連續(xù)7天，處理應(yīng)連續(xù)2l天；如建議每周給藥1次，處理應(yīng)連續(xù)3周)。

4.觀察指標(biāo)：包括臨床觀察、血液學(xué)觀察、血液生化檢查、尿液檢查、尸體剖檢、組織病理學(xué)檢查等。

5.結(jié)果分析。

（二）評(píng)審要點(diǎn)與結(jié)論

1.試驗(yàn)設(shè)組、每組動(dòng)物數(shù)等試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否符合指導(dǎo)原則要求；

2.試驗(yàn)過(guò)程、試驗(yàn)數(shù)據(jù)與結(jié)果、統(tǒng)計(jì)方法是否合理、可信，結(jié)論是否準(zhǔn)確。注重血液學(xué)生理生化指標(biāo)和尿液指標(biāo)描述和分析。注重大體病理學(xué)和組織病理學(xué)結(jié)果描述和分析。

3.評(píng)審結(jié)論：所進(jìn)行的試驗(yàn)研究、數(shù)據(jù)與結(jié)果、結(jié)論能否反映靶動(dòng)物的安全性，臨床用藥劑量確定依據(jù)是否充分，臨床有效性結(jié)論準(zhǔn)確、合理、可行。所得結(jié)論與標(biāo)簽說(shuō)明書(shū)中不良反應(yīng)等相應(yīng)項(xiàng)目描述是否合理、一致。

（三）建議不予批準(zhǔn)的情形

對(duì)于未按照指導(dǎo)原則開(kāi)展相關(guān)研究工作，且未做出合理說(shuō)明并提供科學(xué)合理依據(jù)的下列注冊(cè)申請(qǐng)，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將建議不予批準(zhǔn)：

1.未按照要求完成相應(yīng)試驗(yàn)，且未合理說(shuō)明原因的；

2.因試驗(yàn)設(shè)計(jì)或試驗(yàn)質(zhì)量及技術(shù)控制等問(wèn)題，如試驗(yàn)動(dòng)物不符合要求、試驗(yàn)用藥物濃度、給藥次數(shù)或給藥體積不合理、試驗(yàn)分組不合理（如缺少空白對(duì)照組等）、給藥后觀察周期不夠等，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)不可靠，無(wú)法對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)的；

3．靶動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)前后不一，未采用公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)方法且未說(shuō)明原因的，病理組織圖片不清晰的。

六、臨床試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)等試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)的合理性、監(jiān)測(cè)、診斷與治療方法的可行性、統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的可靠性、提供數(shù)據(jù)的完整性

（一）基本要求

1.國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述：國(guó)內(nèi)外有關(guān)該品種臨床研究的文獻(xiàn)、摘要及近期追蹤報(bào)道的綜述。

2.臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)文件，試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)資料。

獸藥臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)參照農(nóng)業(yè)部發(fā)布的獸藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行。采用指導(dǎo)原則以外的其他方法和技術(shù)進(jìn)行試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)提交能證明其科學(xué)性的資料。

臨床試驗(yàn)的動(dòng)物數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低動(dòng)物數(shù)要求。各種臨床試驗(yàn)的最低動(dòng)物數(shù)（每個(gè)試驗(yàn)組）要求見(jiàn)具體試驗(yàn)指導(dǎo)原則。臨床試驗(yàn)對(duì)照用獸藥應(yīng)當(dāng)是已在國(guó)內(nèi)上市銷售的獸藥。臨床試驗(yàn)用獸藥和對(duì)照用獸藥應(yīng)當(dāng)經(jīng)中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所或者農(nóng)業(yè)部認(rèn)定的其他獸藥檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗(yàn)，檢驗(yàn)合格的方可用于試驗(yàn)。獸藥臨床試驗(yàn)報(bào)告不僅要陳述完整的試驗(yàn)過(guò)程和試驗(yàn)方法，還要講清重要數(shù)據(jù)的來(lái)源或背景。如菌、毒、蟲(chóng)株感染劑量的數(shù)據(jù)。一般應(yīng)參照相關(guān)指導(dǎo)原則去撰寫(xiě)。抗菌藥物療效包括病原菌的清除率?？咕幬镆峤凰幟粼囼?yàn)數(shù)據(jù)，必要時(shí)考慮PK-PD。此外，內(nèi)容應(yīng)完整全面，語(yǔ)言表達(dá)明確。應(yīng)有清晰、完整的闡述，條理分明，避免使用產(chǎn)生歧義和令人費(fèi)解的語(yǔ)言。結(jié)構(gòu)符合要求，且易于評(píng)價(jià)。明確交代、直觀表示、鼓勵(lì)采用圖表表示等。臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)包括以下內(nèi)容：試驗(yàn)名稱、試驗(yàn)?zāi)康?，研究背景、試?yàn)的時(shí)間的地點(diǎn)，試驗(yàn)的設(shè)計(jì)者、參與者及輔助人員的相關(guān)信息及簽名，受試藥物和對(duì)照藥物的信息（如廠家、規(guī)格、生產(chǎn)批號(hào)等），對(duì)照藥物的選擇依據(jù)，試驗(yàn)動(dòng)物情況（品種與品系、體重、日齡或年齡、健康狀況、檢疫情況等）及入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)用各種材料（儀器名稱及型號(hào)，試劑名稱及來(lái)源等），給藥方案（給藥方法、給藥劑量、療程）試驗(yàn)實(shí)施的詳細(xì)過(guò)程（試驗(yàn)步驟、觀察指標(biāo)與觀察時(shí)間、癥狀與體征），試驗(yàn)數(shù)據(jù)（實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、特殊檢查結(jié)果），統(tǒng)計(jì)與分析（使用的程序、程序版本、統(tǒng)計(jì)的方法），試驗(yàn)結(jié)果（療效判定標(biāo)準(zhǔn)），試驗(yàn)分析及討論，試驗(yàn)結(jié)論、不良反應(yīng)記錄與嚴(yán)重不良事件報(bào)告方法等。此外還要注明試驗(yàn)人員的工作經(jīng)歷及從事崗位等，已確保具有符合進(jìn)行該臨床試驗(yàn)的基本要求。

（二）評(píng)審要點(diǎn)與結(jié)論

1、試驗(yàn)分組、每組動(dòng)物數(shù)等試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否符合指導(dǎo)原則要求；

2、試驗(yàn)過(guò)程、試驗(yàn)數(shù)據(jù)與結(jié)果、統(tǒng)計(jì)方法是否合理、可信，結(jié)論是否準(zhǔn)確。陽(yáng)性對(duì)照組的對(duì)照藥物選擇依據(jù)是否合理。帶酸根等活性成分的計(jì)量成分的一致性。動(dòng)物疾病模型的構(gòu)建是否合理或自然感染病例疾病診斷和評(píng)價(jià)是否科學(xué)。乳房炎和子宮內(nèi)膜炎病例選擇依據(jù)是否合理。乳房炎治療試驗(yàn)需描述體細(xì)胞數(shù)量變化。

3、評(píng)審結(jié)論：所進(jìn)行的試驗(yàn)研究、數(shù)據(jù)與結(jié)果、結(jié)論能否反映藥物的有效性和對(duì)靶動(dòng)物的安全性，臨床用藥劑量確定依據(jù)是否充分，臨床有效性結(jié)論準(zhǔn)確、合理、可行。臨床試驗(yàn)結(jié)果是否支持說(shuō)明書(shū)的適應(yīng)癥、靶動(dòng)物和用法與用量。

（三）建議不予批準(zhǔn)的情形

對(duì)于未按照指導(dǎo)原則開(kāi)展相關(guān)研究工作，且未做出合理說(shuō)明并提供科學(xué)合理依據(jù)的下列注冊(cè)申請(qǐng)，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將建議不予批準(zhǔn)：

1.未按照要求完成相應(yīng)試驗(yàn)，且未合理說(shuō)明原因的；

2.因試驗(yàn)設(shè)計(jì)或試驗(yàn)質(zhì)量及技術(shù)控制等問(wèn)題，如試驗(yàn)動(dòng)物不符合要求、給藥方式和劑量不明確、給藥次數(shù)或給藥體積不合理、采樣和療效評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)的選擇依據(jù)不充分等，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)不可靠，無(wú)法對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)的；

3.臨床試驗(yàn)的動(dòng)物數(shù)低于試驗(yàn)指導(dǎo)原則最低動(dòng)物數(shù)要求,且未給出合理理由解釋的。

4.對(duì)照藥物選擇合適。臨床試驗(yàn)對(duì)照用獸藥為未在國(guó)內(nèi)上市銷售的獸藥，且未給予合理解釋的。

5.未提供臨床試驗(yàn)用獸藥和對(duì)照用獸藥的中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所或者農(nóng)業(yè)部認(rèn)定的其他獸藥檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的檢驗(yàn)報(bào)告的。

6.病例診斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏可操作性，觀察指標(biāo)選擇缺乏針對(duì)性。試驗(yàn)數(shù)據(jù)前后不一，未采用公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)方法且未說(shuō)明原因的，病理組織圖片不清晰的；

7.臨床試驗(yàn)試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)前后不一，臨床用動(dòng)物背景不清晰，被治療動(dòng)物診斷、納入標(biāo)準(zhǔn)不明確也未說(shuō)明原因，給藥劑量不準(zhǔn)確或給藥方法不明確，未采用公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)方法且未說(shuō)明原因的，無(wú)法評(píng)判臨床有效性的。

8.臨床試驗(yàn)不支持立題目的和依據(jù)。

9.試驗(yàn)單位未取得具有相應(yīng)的資格。

七、生物等效性試驗(yàn)

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)有關(guān)的因素/變量（藥物PK特點(diǎn)、給藥劑量、給藥途徑、單次/多次給藥、動(dòng)物是否有藥物殘留、動(dòng)物膳食狀態(tài)、動(dòng)物容量計(jì)算、剔除條件、采血方案等）的合理性、檢測(cè)方法的可行性、統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的可靠性、提供數(shù)據(jù)的完整性。

遵循原則：《獸用化學(xué)藥品生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》。

（一）基本要求

（1）生物等效性試驗(yàn)的實(shí)施必須遵守GCP原則。

（2）藥物要求：受試產(chǎn)品為最終上市產(chǎn)品；參比制劑必須來(lái)自于官方批準(zhǔn)的合法生產(chǎn)的產(chǎn)品；受試制劑和參比制劑應(yīng)含有相同的活性成分；受試制劑和參比制劑在開(kāi)始生物等效性試驗(yàn)前應(yīng)進(jìn)行活性成分含量測(cè)定；在生物等效性試驗(yàn)開(kāi)始前，受試制劑的活性成分的某些關(guān)鍵質(zhì)量特性如溶出度應(yīng)闡明。

（3）給藥劑量：一般情況，血藥法生物等效性試驗(yàn)中應(yīng)以參比制劑標(biāo)簽標(biāo)示的最高劑量給藥。如果采用標(biāo)簽低劑量，應(yīng)提供支持?jǐn)?shù)據(jù)。高于批準(zhǔn)劑量給藥時(shí)，一般不能超過(guò)3倍，應(yīng)提供超劑量時(shí)的PK特征及安全范圍數(shù)據(jù)。非線性PK特征的藥物、飽和吸收的藥物、零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物、與內(nèi)源性物質(zhì)相同的藥物均要根據(jù)藥物特點(diǎn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)，并給出科學(xué)依據(jù)。

（4）給藥途徑：受試和參比制劑應(yīng)采用相同的給藥途徑和給藥部位；如果存在多種給藥途徑，應(yīng)分別提交不同給藥途徑的生物等效性研究報(bào)告。

（5）試驗(yàn)設(shè)計(jì)：首選雙周期雙序列交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)（2x2），隨機(jī)分組，交叉設(shè)計(jì)，應(yīng)有足夠的清洗期（一般應(yīng)大于7個(gè)消除半衰期）。由于本身特點(diǎn)（如肝藥酶誘導(dǎo)劑、半衰期過(guò)長(zhǎng)等）導(dǎo)致第二周期生物利用度改變、藥物殘留、血容量過(guò)少無(wú)法持續(xù)采血等應(yīng)采用平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。其他替代性試驗(yàn)設(shè)計(jì)如序貫試驗(yàn)設(shè)計(jì)、部分重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)、完全重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)等，相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法也應(yīng)提前確定。

（6）單次/多次給藥：大多數(shù)情況，常規(guī)制劑和調(diào)釋制劑（modified-release drug products,MR），采用單次給藥。重復(fù)給藥的緩釋制劑，存在蓄積效應(yīng)的應(yīng)采用多次給藥，除分析Cmax、AUC等，還應(yīng)分析谷濃度（Cthrough）。

（7）試驗(yàn)動(dòng)物 BE試驗(yàn)必須使用靶動(dòng)物。為了單獨(dú)注冊(cè)用于特定靶動(dòng)物的仿制藥，必須根據(jù)參比制劑標(biāo)簽中的每一種主要靶動(dòng)物單獨(dú)進(jìn)行BE試驗(yàn)，在主要種屬動(dòng)物證實(shí)生物等效的結(jié)果可以外推到標(biāo)簽中的次要種屬動(dòng)物。

（8）膳食狀態(tài)  試驗(yàn)方案和報(bào)告應(yīng)闡明在飼喂或禁食狀態(tài)下開(kāi)展BE試驗(yàn)的合理性，并且要描述飲食和飼料配方。

（9）樣本容量樣本容量根據(jù)處理的PK參數(shù)（如Cmax）均值的最大方差或/和偏差預(yù)計(jì)達(dá)到生物等效所必需的動(dòng)物數(shù)量，所計(jì)算的樣本容量是正式試驗(yàn)的最少動(dòng)物數(shù)量。

（10）采樣和分析  同臨床藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)。

（11）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)符合《生物等效性試驗(yàn)技術(shù)要求》中的規(guī)定。

（二）評(píng)審要點(diǎn)與結(jié)論

1.試驗(yàn)設(shè)組、每組生物樣品數(shù)等試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否符合指導(dǎo)原則要求；

2.試驗(yàn)過(guò)程、試驗(yàn)數(shù)據(jù)與結(jié)果、統(tǒng)計(jì)方法是否合理、可信，結(jié)論是否準(zhǔn)確。

3.評(píng)審結(jié)論：所進(jìn)行的試驗(yàn)研究、數(shù)據(jù)與結(jié)果、結(jié)論是否能得出產(chǎn)品生物等效的結(jié)論。

（三）建議不予批準(zhǔn)的情形

對(duì)于未按照上述原則開(kāi)展相關(guān)研究工作，且未做出合理說(shuō)明并提供科學(xué)合理依據(jù)，存在下列問(wèn)題的注冊(cè)申請(qǐng)，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)：

1.生物樣本檢測(cè)方法學(xué)驗(yàn)證不充分，無(wú)法對(duì)方法的可行性、可靠性進(jìn)行評(píng)價(jià)的；

2.所用分析方法不能滿足生物樣本檢測(cè)要求的。

3.因試驗(yàn)數(shù)據(jù)不完整、不可靠，以及篡改數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)處理方法不正確、統(tǒng)計(jì)分析方法不合理等問(wèn)題致使試驗(yàn)結(jié)果無(wú)法評(píng)價(jià)的；

4.AUC0→t和Cmax中任何一個(gè)參數(shù)的評(píng)價(jià)結(jié)果不能滿足指導(dǎo)原則中對(duì)等效性界值要求的。

八、藥物殘留

應(yīng)包括獸藥的殘留標(biāo)示物、殘留靶組織、每日允許攝入量、最高殘留限量、建立殘留檢測(cè)方法和確定休藥期的殘留消除試驗(yàn)等。

（一）基本要求

1.國(guó)內(nèi)外殘留試驗(yàn)資料綜述。

首先，明確獸藥殘留標(biāo)示物、殘留靶組織、每日允許攝入量、最高殘留限量的制定依據(jù)，對(duì)FDA、歐盟、CAC、日本、澳大利亞等不同國(guó)家和地區(qū)的限度進(jìn)行分析匯總。

其次，對(duì)現(xiàn)有的相關(guān)產(chǎn)品的檢測(cè)方法進(jìn)行介紹，包括分析方法、檢測(cè)限、定量限等內(nèi)容。

再者，對(duì)新獸藥及其代謝產(chǎn)物在動(dòng)物組織是否產(chǎn)生殘留、殘留的程度、殘留時(shí)間等試驗(yàn)資料進(jìn)行分析和匯總。

最后，根據(jù)殘留試驗(yàn)結(jié)果，確定本品在靶動(dòng)物的休藥期及確定依據(jù)。

2.殘留檢測(cè)方法及文獻(xiàn)資料。

方法應(yīng)滿足《獸藥殘留試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范（試行）》的要求。

主要包括分析方法的選擇；確定定量的方法，如外標(biāo)法、內(nèi)標(biāo)法；對(duì)檢測(cè)方法的特異性或選擇性、靈敏度（檢測(cè)限和定量限）、準(zhǔn)確度和精密度進(jìn)行考察，是否符合檢測(cè)的要求；標(biāo)準(zhǔn)曲線和分析曲線的繪制；考察檢測(cè)方法的耐用性和適用性、樣品的穩(wěn)定性和分析系統(tǒng)的穩(wěn)定性等。

在殘留檢測(cè)方法研究中，至少應(yīng)提供空白基質(zhì)色譜圖、檢測(cè)限添加濃度的色譜圖、定量限添加濃度的色譜圖、最高殘留限量添加濃度色譜圖等典型色譜圖。

3.殘留消除試驗(yàn)研究資料，包括試驗(yàn)方案。

遵循原則：《獸藥殘留試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范（試行）》。

確定獸藥在食品動(dòng)物的原形化合物、主要代謝物或殘留標(biāo)示物；確定獸藥最高殘留限量；建立獸藥殘留檢測(cè)方法；測(cè)定不同時(shí)間點(diǎn)獸藥在可食性組織中的原形化合物、主要代謝物或殘留標(biāo)示物的殘留濃度及其消除規(guī)律；如為注射給藥，還應(yīng)測(cè)定獸藥在注射部位的殘留濃度及其消除規(guī)律；確定在推薦的使用條件下動(dòng)物組織是否產(chǎn)生殘留并制定獸藥在食品動(dòng)物使用后的休藥期。

抗微生物藥和抗寄生蟲(chóng)藥還應(yīng)提供殘留物對(duì)人腸道菌群的潛在作用，評(píng)價(jià)對(duì)食品加工業(yè)的影響資料。

獸藥殘留試驗(yàn)數(shù)據(jù)包括在獸藥檢測(cè)方法建立的過(guò)程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，如精密度、回收率、靈敏度等，還包括殘留消除試驗(yàn)中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，如標(biāo)準(zhǔn)曲線、組織中獸藥殘留的濃度。對(duì)于殘留消除試驗(yàn)，應(yīng)提供每頭動(dòng)物每種可食性組織中的所有采樣點(diǎn)的測(cè)定數(shù)據(jù)及所有動(dòng)物的平均值，不應(yīng)僅提供所有動(dòng)物的平均值。

在獸藥殘留消除規(guī)律研究中，色譜圖應(yīng)包括對(duì)照品溶液色譜圖、空白組織色譜圖、空白添加色譜圖以及動(dòng)物給藥后實(shí)測(cè)樣品色譜圖等典型色譜圖。

不同可食性組織應(yīng)分別按照具體的前處理方法進(jìn)行檢測(cè)后獲得色譜圖，并按照不同的可食性組織分別提供相關(guān)的色譜圖。

對(duì)于空白添加色譜圖可以選用定量限或者最高殘留限量作為的添加濃度。對(duì)于每一張實(shí)測(cè)樣品色譜圖應(yīng)注明該組織的來(lái)源，即動(dòng)物編號(hào)及采樣的時(shí)間點(diǎn)。

（二）評(píng)審要點(diǎn)與結(jié)論

殘留限量、殘留檢測(cè)方法、消除規(guī)律等試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)的合理性、檢測(cè)方法的可行性、統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的可靠性、提供數(shù)據(jù)的完整性。

1.最高殘留限量制定是否合理；

2.試驗(yàn)分組、每組動(dòng)物數(shù)等試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否符合指導(dǎo)原則要求；試驗(yàn)動(dòng)物20～25頭，一般要求成年健康動(dòng)物，雌雄各半。

3.給藥途徑是否與推薦給藥途徑一致；給藥劑量的大小，給藥療程的長(zhǎng)短，靶動(dòng)物的選擇是否合理；采樣點(diǎn)是否合理。采樣組織：肌肉、肝、腎、脂肪；蛋：按每個(gè)時(shí)間點(diǎn)收集，注明產(chǎn)蛋日期和產(chǎn)蛋雞號(hào)。奶：取4個(gè)乳區(qū)的混合奶作檢測(cè)樣本。雞蛋殘留檢測(cè)需連續(xù)給藥12天。停藥后，分5個(gè)時(shí)間點(diǎn)，每點(diǎn)不少于4～5頭動(dòng)物。在零休藥期必須有一個(gè)點(diǎn)，最后一點(diǎn)應(yīng)≤最低檢測(cè)限。

4.試驗(yàn)過(guò)程、試驗(yàn)數(shù)據(jù)與結(jié)果、統(tǒng)計(jì)方法是否合理、可信，結(jié)論是否準(zhǔn)確。

5.評(píng)審結(jié)論：所進(jìn)行的試驗(yàn)研究、數(shù)據(jù)與結(jié)果、結(jié)論能否準(zhǔn)確得出休藥期，殘留限量確定依據(jù)是否充分，殘留檢測(cè)方法是否可行并進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證和試驗(yàn)驗(yàn)證且合理、可行。

（三）建議不予批準(zhǔn)的情形

對(duì)于未按照指導(dǎo)原則開(kāi)展相關(guān)研究工作，且未做出合理說(shuō)明并提供科學(xué)合理依據(jù)的下列注冊(cè)申請(qǐng)，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將建議不予批準(zhǔn)：

1.最高殘留限量制定不合理。

2.未按照要求完成相應(yīng)試驗(yàn)，且未合理說(shuō)明原因的；

3.因試驗(yàn)設(shè)計(jì)或試驗(yàn)質(zhì)量及技術(shù)控制等問(wèn)題，生物樣品的檢測(cè)時(shí)間超出了樣品穩(wěn)定性范圍，試驗(yàn)動(dòng)物及數(shù)量不符合要求、未采用臨床推薦劑量高限、給藥次數(shù)或給藥體積不合理、給藥時(shí)間未采用最長(zhǎng)用藥周期、給藥途徑與臨床實(shí)際應(yīng)用不一致、殘留試驗(yàn)給藥劑量與臨床試驗(yàn)不一致（如殘留試驗(yàn)飲水給藥采用ppm計(jì)，而臨床試驗(yàn)采用mg/kg體重計(jì)），采樣點(diǎn)設(shè)計(jì)不合理（如采樣程序最后一點(diǎn)未低于定量限或最高殘留限量等）等，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)不可靠，無(wú)法對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)的；

4.殘留檢測(cè)方法試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)前后不一，未采用公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)方法且未說(shuō)明原因的，也未進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證或方法學(xué)驗(yàn)證存在明顯缺陷，無(wú)法評(píng)判檢測(cè)方法可行性的；殘留檢測(cè)方法的定量限無(wú)法滿足獸藥殘留消除試驗(yàn)要求，高于最高殘留限量的。

5.殘留消除試驗(yàn)數(shù)據(jù)前后不一，未采用公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)方法且未說(shuō)明原因的，采樣點(diǎn)不夠，無(wú)法評(píng)判休藥期的。